La leptospirosis se transmite a través de la orina de animales infectados y ambientes contaminados.

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La forma más común de transmisión es por contacto con agua, incluyendo hielo, pastos y lodos contaminados con esta orina. También se puede transmitir por contacto directo o indirecto con sangre y otros tejidos infectados.

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La bacteria puede entrar al cuerpo a través de mucosas y piel lesionada o de piel reblandecida después del contacto por mucho tiempo con el agua, lo que es muy común durante las inundaciones, en que los individuos pasan horas en contacto con el agua al desaguar y limpiar sus viviendas.

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En algunos casos, especialmente en los laboratorios de investigación, ésta se puede transmitir por la inhalación de aerosoles, producto de una alta concentración de bacterias.

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Cuando los individuos se contagian, no todos se infectan y de los que se infectan, no todos enferman.

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La enfermedad depende de múltiples factores como son la serovariedad de la bacteria infectante, el tiempo de contacto con la fuente contaminante, el número de bacterias que entran al cuerpo (inóculo), y la fortaleza del sistema de defensas (sistema inmunológico) del individuo afectado.

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Los animales juegan un papel muy importante como reservorios de la enfermedad ya que mantienen la infección en la naturaleza, convirtiéndolos en potenciales transmisores cuando su orina, de manera directa o indirecta entra en contacto con el humano.

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Debido a que infecta a más de 150 especies de animales vertebrados, entre los que se encuentran los mamíferos, aves, reptiles y peces, y de que el hombre convive o manipula a muchos de ellos, no es de extrañarse su alta incidencia mundial.

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Algunos autores han encontrado leptospiras en garrapatas por lo que puede ser transmitida a través de la picadura de estos artrópodos.

También se ha encontrado en el tracto digestivo de las cucarachas.